艾拉司群二盐酸盐溶剂化物转水合物：基于DVS和XRPD的湿气诱导机制分析

1.引言

DVS Resolution动态多蒸气吸附仪旨在精确测量样品在吸附浓度受控的水蒸气、有机蒸气或气体分子时所发生的质量变化。本研究选取了艾拉司群二盐酸盐的苯甲醇溶剂化物,以考察其随湿度变化的相行为。

2.材料详情

艾拉司群二盐酸盐(苯甲醇溶剂化物)由Alembic制药公司提供。

分子式:C30H38N2O2·2HCl

分子量:531.56g/mol

苯甲醇分子量:108.14g/mol

艾拉司群二盐酸盐苯甲醇溶剂化物(1:1)。

治疗用途：艾拉司群用于治疗晚期或转移性ER阳性、HER2阴性乳腺癌,特别是在内分泌治疗之后。

本研究采用动态蒸气吸附法(DVS)技术评估了样品的吸附-解吸特性,并监测了由湿度引起的结构转变。DVS结果显示,该溶剂化物在高相对湿度下表现出明显的由水分诱导的结晶现象,导致其逐渐转化为水合物。为确认这一相变过程,将样品置于受控湿度条件下,并利用X射线粉末衍射(XRPD)技术进行进一步表征,结果证实了形成了稳定且特征明确的水合物相。

XRPD是药物研究中用于分析结晶材料的主要表征技术之一。它能根据晶格结构提供独特的衍射图谱,从而区分不同的多晶型(包括溶剂化物、水合物和无定形形式)并识别相变过程。

在本研究中,利用DVS使样品在不同湿度(相对湿度0%、60%和92%)下达到平衡后进行XRPD分析,结果证实:样品在低湿度下保持结构稳定,而在相对湿度为92%时则转变为稳定的水合物相。这些发现揭示了由水分诱导的溶剂化物向水合物的转化过程,凸显了该材料对高湿环境的敏感性。DVS与XRPD联用技术为深入理解湿度驱动的固态相变提供了新的思路。

3.方法

动态蒸气吸附DVS

方法1:使用配备高灵敏度低质量天平的DVS Resolution动态蒸气吸附系统,在25°C下进行DVS分析。重量变化曲线包含以下过程:首先在25°C和50%相对湿度(RH)条件下开始吸附循环(范围为50%–90%RH),随后进行90%–0%RH的解吸循环,再进行0%–90%RH的第二次吸附循环(湿度以 10%RH为增量变化)。为确保水分诱导的结晶和脱溶剂过程完全进行,采用了严格的平衡标准(dm/dt=0.002%/min),并设定了360分钟的最长阶段保持时间。

方法2:在25°C下,利用独立的实验装置,分别在0%、60%和92%的固定相对湿度条件下对样品进行恒湿实验。每种相对湿度条件均保持2小时(采用时间控制模式)。

X射线粉末衍射(XRPD)

使用配备Cu-Kα辐射源(λ=1.5406 Å)的衍射仪进行分析。将样品放置在零背景样品架上,在2°–50°的2θ范围内进行扫描,步长为0.02°,步进时间为0.3秒。分析所用的样品为此前已在DVS实验中暴露于特定相对湿度条件下的样品。

4.结果

DVS:对首次吸附循环(相对湿度50%–90%)的分析显示,在相对湿度80%至90%之间出现了明显的质量损失(图1和图2),从而打断了预期的吸湿趋势。这种特殊的重量下降是水分诱导结晶的典型特征。数据表明,初始溶剂化状态在高湿度条件下处于亚稳态;随着水分子进入晶格,它们促成了结构重排,导致多余溶剂排出,并形成热力学上更稳定的水合物相。

▲图1. 样品艾拉司群二盐酸盐的dm/dt曲线图

▲图2. 艾拉司群二盐酸盐的DVS等温吸附曲线
 

在吸附-解吸阶段结束时(0%相对湿度下),观察到的总质量损失约为16%至 17%,这表明晶格中存在苯甲醇溶剂化物分子(参见DVS等温线报告,图3)。

▲图3. 艾拉司群二盐酸盐DVS报告

水合物/溶剂化物化学计量比=(增重/100)×(样品分子量/溶剂分子量)  (1)

根据DVS等温线数据,在50%相对湿度条件下,API中的溶剂化物含量约为16.52%。由于样品在解吸循环期间表现出溶剂的完全解吸,因此假定该数值对应于材料中初始存在的溶剂含量。(17/100)×(531.56/108.14)=0.84。由于化学计量比并非精确整数(这很可能是由于吸附循环期间苯甲醇的损失造成的),计算出的化学计量值0.84可视为等于1。这表明API以1:1苯甲醇溶剂化物的形式存在,即每个API分子对应一个苯甲醇分子。在随后的吸附循环中,样品表现出约8%–9%的质量增加,这与理论上的2.5水合物形成相一致。

在使用公式1计算水合物含量时,考虑了60%相对湿度下的吸湿量。

水分子量:18 g/mol

(8.4/100)×(531.56/18)=2.5

计算出的化学计量值为2.5,表明API转化为2.5水合物,即艾拉司群二盐酸盐水合物(1:2.5),对应于每个API分子含有2.5个水分子。

等湿条件下的研究进一步证实了上述发现。在0%相对湿度(RH)下暴露2小时后,样品重量减轻了约2%,这很可能是由于表面水分或残留溶剂的去除所致。在60%RH条件下,观察到约0.3%的微小增重(见图4和图5),表明该化合物在低至中等湿度条件下保持物理稳定性,这一结论也得到了PXRD数据(图7)的支持。相比之下,在92%RH条件下暴露导致质量显著增加约5.5%,证实了明显的吸湿现象以及由溶剂化物向水合物的转变(图6)。

本研究表明,艾拉司群二盐酸盐的苯甲醇溶剂化物形式表现出显著的湿敏性,在暴露于高相对湿度环境下会发生从溶剂化物向水合物的明显转变。DVS(动态水分吸附)分析有效捕捉到了伴随脱溶剂化、结晶及随后水合物形成过程的实时质量变化;恒湿实验证实,该溶剂化物在低至中等湿度(0–60%RH)下保持稳定,但在湿度超过90%RH时会迅速转化为稳定的2.5水合物。互补性的XRPD(X射线粉末衍射)表征验证了这些由湿度驱动的相变过程,揭示了高湿度暴露后晶体结构的显著差异。综合DVS和XRPD的分析方法,全面阐明了艾拉司群二盐酸盐溶剂化物在湿度影响下的结构行为。研究结果强调了在生产、操作及制剂开发过程中控制环境湿度的至关重要性。此外该水合物形式能够快速且可重复地生成,凸显了其在高湿度条件下的热力学优势;这一特性在药物开发过程中的固体形态筛选与稳定性评估阶段必须予以充分考量。